实时:肾癌靶向治疗需不需要做基因检测?浅谈肾癌靶向药的治疗原理
岳文昌医生 2023-02-03 17:12:59

靶向药仍然是晚期肾癌最重要的治疗手段,而且取得了非常不错的效果。但是很多朋友对肾癌的靶向药治疗原理,是否必须做基因检测以及相关的副作用等还不是很了解,本篇文章就简单介绍一下这些问题。


(资料图)

目前国内比较常用的肾癌靶向药主要有:索拉非尼、舒尼替尼、琣唑帕尼、卡博替尼、阿昔替尼和依维莫司。从药名也不难看出他们主要是两大类药,后面会分别介绍。

VHL基因与肾癌的关系密切

70%~90%的散发性肾癌患者中存在 VHL基因的突变或者失活,所以肾癌的发生发展与VHL基因密切相关。

肾癌的靶向治疗还要牵扯到VHL基因的突变或者失活。VHL基因被认为是一种抑癌基因,位于染色体3的短臂,编码von Hippel-Lindau蛋白。VHL基因功能非常复杂,如果发生突变或者沉默,会引起各种疾病,其中就包括我们今天要说的肾癌,特别是最常见的肾透明细胞癌。为了便于表述,如果没有特殊提及,后文的肾癌主要是指肾透明细胞癌这种类型。

VHL基因的表达产物pVHL(VHL蛋白),在细胞内可以与其他相关蛋白形成一个复合体蛋白,这个复合体蛋白可以将缺氧诱导因子(HIF)进行泛素化标记,从而将HIF降解。一旦VHL突变或者失活,就会导致缺氧诱导因子HIF在细胞内聚集。HIF的聚集则导致其下游的血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子(TGF-α)以及促红细胞生成素(EPO)等过度表达,而这些因子与肿瘤的生长密切相关。目前所知HIF一共可以调控下游200多个基因的表达,大部分功能尚不明确。

因此对VHL基因功能的研究,也为晚期转移性肾癌的靶向药物治疗明确了方向。

VHL与HIF的作用功能

肾癌靶向药靶向的是什么?

前文已经提及,VHL基因失活导致HIF的积累,从而导致血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子(TGF-α)等增加,而这些因子与肾癌生长直接相关。因此现在很多靶向药的设计就是直接抑制VEGF、PDGF或其受体的活性,这样就可以让VEGF等因子不能与受体结合,从而让癌细胞的生长受阻,达到治疗癌症的目的。

从下图可以看出,目前国内上市的一线靶向药索拉非尼、舒尼替尼、琣唑帕尼(也称帕唑帕尼)、卡博替尼都是通过抑制VEGFR(VEGF受体)和PDGFR(PDGF受体)达到治疗效果的,包括一些二线治疗药物如阿昔替尼也是抑制VEGFR的。二线治疗药物依维莫司也是通过抑制mTOR,减少HIF积累,从而减少VEGF和PDGF的表达,达到抑制肾癌的目的。

肾癌靶向药的靶点

很多朋友可能在药品说明书或者其他地方看到如,“索拉非尼是酪胺酸激酶受体”,这样的表述。这里解释一下,血小板衍生生长因子受体(PDGFR)属于酪胺酸激酶受体的一种,位于细胞膜表面。而VEGF受体也属于酪氨酸激酶受体。目前已知的酪氨酸激酶受体有几十种,它们的主要功能就是将细胞外的信号传递到细胞内,从而调控细胞内的生命活动。

VEGF受体也属于酪氨酸激酶受体

肾癌吃靶向药到底需不需要做基因检测?

我经常被患者问到这个问题,其实认真看完前面的内容,这里已经有答案了。对于首次服用靶向药的肾癌患者是不需要做基因检测的。

原因很简单,目前几种效果比较好的靶向药的作用点都是这种酪氨酸激酶受体,做不做基因检测都不影响药物的选择。所以对于首次服用靶向药且经济能力有限的患者,可以不用做基因检测。

那是不是基因检测对肾癌就一点作用都没有了?其实也不是,在目前主流药物都用过没效果之后,为了更好的选择药物,可以选择做基因检测,帮助患者选择药物。

靶向药物的副作用

虽说靶向药比较精准,但是这些靶点在正常人体内原本都是存在的,所以正常细胞也难以避免被干扰。

主要的副作用有:手足皮肤反应、高血压、腹泻、白细胞减少、高尿酸血症、疲劳乏力、血小板减少、口腔炎等。

由于每种药物副作用有不同,每个人对同一种药物的反应也不同,这些副作用需要在用过药之后再评估。总体来说靶向药的耐受性还可以。

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